耐多药肺结核的外科治疗研究进展
赵攀 叶嗣宽 黄成瑜 肖和平 谢渝中△
结核病是一个古老的疾病，全球约20亿人受结核杆菌感染，现有结核患者约2000万，每年新发患者约900万，死亡人数达300万[1]。耐多药肺结核病（MDR-PTB）是指结核病患者排出的结核分枝杆菌（MTB）至少包括对利福平和异烟肼两种药物耐药；而广泛耐药肺结核病（XDR-PTB）是在MDR-PTB的基础上，还对氟喹诺酮药物中的1种以及至少对以下3种注射药物：卷曲霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素中的一种产生耐药的结核病[2]。近年来，耐药结核病特别是MDR-PTB、XDR-PTB已经成为严重的社会公共卫生问题，引起了全球医学工作者的极大关注。其形成原因主要包括：治疗方案不合理；药物联合的不合理、不恰当；用药剂量不足，服药方法不当；疗程不足或间断用药；对失败和复发的病例处理不当[3-6]。耐多药特别是严重耐多药肺结核的出现使治疗更加棘手，由于缺乏有效的药物或因单纯药物治疗效果不佳，其治疗问题困扰着广大结核病防治工作者，防控前景不容乐观[7-8]。现就MDR-PTB的外科治疗现状及进展综述如下。
一、国外MDR-PTB的外科治疗
国外MDR-PTB、XDR-PTB高发病地区仍然广泛分布在非洲、亚洲及前苏联地区，合并艾滋病是其主要死亡原因[9]。近年来，随着结核病疫情的蔓延以及MDR-PTB传播率提高，国外学者也开始有针对性地开展MDR-PTB的外科治疗。日本学者Tao等[10]总结了其所在中心56例病情复杂的MDR-TB患者，发现因老龄或双侧肺损伤，仅12例（21.4%）有手术指征；3年随访期内，药物组44例痰培养转阴率43%，（19/44例），手术加药物组12例，转阴率75%（9/12），药物组死亡率45.5%（20/44），手术加药物组12例，死亡率8%（1/12），由此，他们得出结论，早期对MDR-PTB患者开展手术可促进MDR-PTB患者的良性转归，患者能否进行手术是良好预后的主要因素；法国Ahui等[11]对5例MDR-PTB患者经过胸科手术后进行了长达6年的随访，除1例患者因肺衰竭死亡外，其余患者效果明显。Kempker等[12]通过包括对26个病例报告和队列研究的共964例MDR-PTB患者进行手术及结合药物治疗情况进行了综合分析，认为外科治疗MDR-PTB 是一种非常有效的治疗手段；2012年5月，格鲁吉亚国立结核和肺病中心与美国爱默瑞大学合作，发表了对380例MDR/XDR结核手术治疗的队列研究报告，结果显示总体手术有效率为53%，新确诊耐药结核手术疗效显著优于复治耐药结核。预后不良的主要危险因素包括[13]：（1）过去治疗史（如：术前未接受正规治疗；疗程较短或方案不合理等）；（2）双肺病变；（3）体质指数（BMI）偏低等。
二、国内MDR-PTB的外科治疗
国内对MDR-PTB的治疗，早期主要是在药物敏感试验的基础上尽可能选择敏感药物化疗，同时开展包括免疫、介入、中西医结合等综合疗法，其中对MDR-PTB的介入治疗效果肯定，曾获得国家“十五”科技攻关计划项目的资金资助[14-15]。但这类介入治疗方法的效果与空洞的位置、大小、药物的剂量、患者的治疗体位以及设备要求等关系密切，虽是MDR-PTB综合治疗的一个重要手段，但广泛推广存在一定困难。
20世纪的前50年肺结核手术较普遍，但随着抗结核有效化疗药物的面世，对外科手术的依赖性明显降低。但进入80年代后， MDR-PTB发病率逐渐增多，结核病灶长期排菌不愈对人类控制结核病构成威胁，加之内科化疗效果较差，外科治疗又开始受到关注。曾磊等[16]对39例MDR-PTB外科治疗效果进行分析，其临床治愈率为92.3%（36/39），痰菌转阴率为82.1%（32/39），并发症发生率为25.6%（10/39），病死率为7.7%（3/39）；Yaldiz等[17]对手术治疗的13例MDR-PTB进行回顾性分析，结果7例术前痰涂片菌检阳性的患者手术后全部转阴，手术死亡1例，术后早期3例患者出现术后出血、长时间气胸和胸扩张不能、支气管扩张和肺气肿并发症；12例存活患者术后进行了恰当的药物治疗，并随访24～37个月，生存质量良好。于大平和傅瑜[18]分析了行肺叶切除术治疗的133例MDR-PTB患者，结果围手术期死于呼吸衰竭2例，内出血l例，死亡2.3%（3/133），并发症发生率17.3%（23/133）；术后随访6个月～15年（平均52个月），用药时间为6～18个月，痰MTB阴转率为90.2%(101/112)。结论：对持续痰MTB阳性且病灶局限或痰MTB转阴、病灶局限，继续抗结核治疗3个月以上病变无好转或加重的耐多药肺结核患者，应积极采取手术治疗，肺切除术能有效提高患者的治愈率。韦鸣等[19]对肺切除术联合化疗治疗的51例MDR-PTB进行回顾性分析，其结论基本一致。
从以上文献及查新资料分析，外科治疗MDR-PTB的治愈率多在90%以上。大量文献显示，国外MDR-PTB患者术后2～3年随访期内痰菌阴转率为53%～75%，术后病死率为2%～8%，并发症发生率为11%～16% [20-21, 28]；国内MDR-PTB术后痰菌阴转率在80%～90%，并发症发生率高达26%，2年后复发率为3%～5%，术后病死率在2%～9%[16-18]。国内外在MDR-PTB术后痰菌阴转率、并发症发生率，病死率等方面，结果不尽一致，分析其主要原因为：国外不少学者是将MDT-PTB和XDR-PTB同时纳入手术组与药物组进行研究，而国内文献报道及查新资料均只针对MDR-PTB；另外，可能还与纳入研究的病例数量、手术指征的把握、患者身体状况，术后药物化疗等因素相关。
通讯作者：谢渝中，xieyuzhongsohu.com
三、MDR-PTB外科治疗的进展
MDR-PTB化疗效果较差、医疗费用较昂贵，复发率和病死率均较高。MDR-PTB多由于早期不规则抗结核治疗引起，肺组织受到严重破坏，多合并慢性纤维性空洞或肺毁损，长期不愈的空洞产生更多更强的耐药变异株，还可导致咯血、混合感染、呼吸衰竭甚至死亡。
目前，世界卫生组织（WHO）推荐及国外学者广泛研究的耐多药结核病的化学治疗基本策略有3种：(1)标准化治疗方；(2)个体化治疗方案；(3)经验性治疗方案[22]。在此基础上，2008年WHO在《耐药结核病规划管理指南》之紧急修订版中[2]也提出了要对耐多药结核病采用包括外科手术在内的综合治疗法，为广泛开展外科治疗MDR-PTB可行性提供了询证医学的理论依据。国内研究发现，标准短程化疗方案对MDR-PTB的治疗虽有一定的效果，但治愈情况一致不容乐观，在新患者中治愈率为46.7%，而在复治的MDR-PTB中，治疗成功率仅为29%[23]。最近，WHO组织了包括美国，欧盟，墨西哥和南非等多个政府和非政府基金资助，涉及23个国家32份MDR-PTB疗效对列研究报告的随机效应多变量整合分析，研究对象为9千余例经核实的细菌学确证的个体MDR-PTB病例（排除了410例XDR-PTB），为迄今为止数据量最大的MDR-PTB治疗综合分析，也是第一个耐药菌个案病例信息治疗转归的整合分析报告；该报告认为MDR-PTB药物治疗的总体效果偏低[24]。
综合国内外文献报道[25-27]，MDR-PTB的手术指征为：(1)在正规治疗过程中痰菌持续阳性或反复阳性且病灶局限；(2)存在结核空洞、毁损肺等可引起结核病复发病灶的痰菌阴性患者；(3)肺结核引起支气管胸膜瘘、脓胸、大咯血或合并恶性肿瘤等并发症；多数MDR-PTB的病变为双侧，但如果对侧肺为结节样或纤维条索样病灶，则一般不影响患侧肺的手术效果，其手术方式与普胸手术的肺叶切除术一致，包括全肺切除、肺叶切除(包括支气管袖式成型术)、胸膜全肺切除、肺段切除、楔形切除等。手术禁忌证及术后并发症与肺叶切除相同，术后并发症主要包括气胸、肺气肿、支气管胸膜瘘、感染、出血和呼吸衰竭等。
MDR-PTB外科手术时机的探讨一直是中外学者研究的焦点，Kang等[28]和Kempker等[29]的研究都得出同样的结论：MDR-PTB病灶如久治不愈的空洞组织在获得和加重耐药性中起了重要作用，早期手术治疗结合药物治疗MDR-PTB治愈率高，并发症可接受，肺组织得以保护。这表明包括手术在内的早期有效治疗，对患者本人及对阻断耐药性加重和在人群中传播有极大意义。此外，美国、日本学者也发表了类似的观点[30-31]。
目前，世界各地对MDR-PTB外科治疗的报道均是回顾性分析，缺乏前瞻性研究，且报道病例普遍偏少。结合各地对MDR-PTB患者手术治疗效果进行综合分析，选择MDR-PTB患者的手术时机至关重要，但也很难把握。因此，要给MDR-PTB的早期外科治疗下一个准确的定义还为时尚早。经验认为，对新发现的MDR-PTB患者，在应用有效抗结核治疗方案治疗了3个月之后，使痰结核菌数降至最低且病灶进一步局限化，此时手术治疗的效果最佳。但需说明的是，术后仍须对患者实施12～24个月的药物治疗并做好随访。
有外科手术参与的MDR-PTB综合治疗模式大大提高了MDR-PTB治愈率，如能正确选择手术适应证和掌握手术技术，将会有效提高患者的治愈率和生活质量，成为MDR-PTB的重要治疗模式。在此基础上，也许还有适当扩大手术适应证的可能，尽管目前尚不能下此结论，但这将给MDR-PTB的治疗带来新的生机和希望。
四、总结与展望
21世纪，结核病卷土重来，对MDR-PTB的治疗成为临床一个难题，对此，临床医师应给予高度重视。尽管目前世界各地对MDR-PTB外科治疗的病例数尚偏少，但都无一例外地显示出手术治疗MDR-PTB的有效性。目前国内已有学者开始进行对MDR-PTB早期外科治疗的前瞻性研究，以进一步证明在有手术指征而无手术禁忌证的前提下，积极、尽早地开展手术，将是MDR-PTB综合治疗的第一要素，并能以最低的医疗成本获得尽可能大的治疗效益，并在以往学者经验认为的“3个月强化期”基础上，进一步研究早期的时间节点及具体的符合MDR-PTB手术治疗的实验室检测指标。我们有理由相信，MDR-PTB的外科治疗及进一步的科学研究，将会给MDR-PTB的综合治疗带来新的曙光。
参 考 文 献
[1] 马玙, 朱莉贞, 潘毓萱. 结核病. 北京: 人民卫生出版社, 2006.
[2] No authors listed. Extensively drug-resistant tuberculosis (XDR-TB): recommendations for prevention and control. Wkly Epidemiol Rec, 2006, 81: 425-432.
[3] 唐神结. 耐药结核病防治手册. 北京: 人民卫生出版社, 2009.
[4]Falzon D, Jaramillo E, Schünemann HJ, et al. WHO guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis: 2011 update. Eur Respir J, 2011, 38: 516-528.
[5] Chiang CY, Yew WW. Multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis, 2009, 13: 304-311.
[6] Gandhi NR, Shah NS, Andrews JR, et al. HIV coinfection in multidrug- and extensively drug-resistant tuberculosis results in high early mortality. Am J Respir Crit Care Med, 2010, 181: 80-86.
[7] 何权瀛. 重视肺结核高危人群的检测. 中华医学杂志, 2008, 88: 3385-3386
[8] 唐神结, 肖和平, 张青. 耐多药结核病化疗研究的新进展. 中华结核和呼吸杂志, 2009, 3: 617-620.
[9] 唐神结, 肖和平. 严重耐药结核病是南非农村地区人类免疫缺陷病毒感染合并结核患者死亡的一个重要原因. 中华结核和呼吸杂志, 2007, 30: 426
[10] Tao Y, Kitasato Y, Kawasaki M, et al. Clinical investigation of multidrug-resistant tuberculosis- -investigation of inpatients in the Kyushu region between 2004 and 2009. Kekkaku, 2011, 86: 751-755.
[11] Ahui BJ, Horo K, Brou-Gode VC, et al. Contribution of the surgical treatment of drug-resistant tuberculosis during medical follow-up (experience of the pneumology department of theCHUof Cocody, in connection with five observations). Rev Pneumol Clin, 2011, 67: 170-173.
[12] Kempker RR, Vashakidze S, Solomonia N, et al. Surgical treatment of drug-resistant tuberculosis. Lancet Infect Dis, 2012, 12: 157-166.
[13] Gegia M, Kalandadze I, Kempker RR, et al. Adjunctive surgery improves treatment outcomes among patients with multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis. Int J Infect Dis, 2012, 16: e391- e396.
[14] 傅瑜, 初乃惠, 苑松林, 等. 介入疗法在耐多药肺结核综合治疗中的作用. 中华结核和呼吸杂志, 2008, 31: 95-98.
[15] 陈志, 梁建琴, 王金河, 等. 耐多药空洞肺结核药物凝胶局部介入治疗临床观察. 中国防痨杂志, 2008, 30: 528-531.
[16] 曾磊, 刘建新, 王电军, 等. 39例耐药肺结核的外科治疗. 中国医师杂志, 2007, 9: 1095-1096.
[17] Yaldiz S, Gursoy S, Ucvet A, et al. Surgery offers high cure rates in multidrug-resistant tuberculosis. Ann Thorac Cardiovasc Surg, 2011, 17: 143-147.
[18] 于大平, 傅瑜. 耐多药肺结核133例外科治疗效果探讨. 中华结核和呼吸杂志, 2009, 32: 450-452.
[19] 韦鸣, 廖勇, 许建荣, 等. 肺切除术联合化疗治疗耐多药肺结核51例. 中国胸心血管外科临床杂志, 2010, 9: 355-356.
[20] Shiraishi Y, Katsuragi N, Kita H, et al. Different morbidity after pneumonectomy: multidrug-resistant tuberculosis versus non-tuberculous mycobacterial infection. Interact Cardiovasc Thorac Surg, 2010, 11: 429-432.
[21] Shiraishi Y, Katsuragi N, Kita H, et al. Aggressive surgical treatment of multidrug-resistant tuberculosis. J Thorac Cardiovasc Surg, 2009, 138: 1180-1184.
[22] Heller T, Lessells RJ, Wallrauch CG, et al. Community-based treatment for multidrug-resistant tuberculosis in rural KwaZulu-Natal, South Africa. Int J Tuberc Lung Dis, 2010, 14: 420-426.
[23] 李文涛, 姜格宁, 高文, 等. 耐多药肺结核188例的外科治疗. 中华结核和呼吸杂志, 2006, 29: 524-526.
[24] Ahuja SD, Ashkin D, Avendano M, et al. Multidrug resistant pulmonary tuberculosis treatment regimens and patient outcomes: an individual patient data Meta-analysis of 9,153 patients. PLoS Med, 2012, 9: e1001300.
[25] 周逸鸣, 姜格宁, 丁嘉安. 耐多药肺结核的外科治疗. 中华结核和呼吸杂志, 2011, 34: 614-615.
[26] Törün T, Tahaoğlu K, Ozmen I, et al. The role of surgery and fluoroquinolones in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis, 2007, 11: 979-985.
[27] Ormerod LP. Role of surgery in pulmonary multidrug-resistant tuberculosis. Thorax, 2007, 62: 377.
[28] Kang MW, Kim HK, Choi YS, et al. Surgical treatment for multidrug-resistant and extensive drug-resistant tuberculosis. Ann Thorac Surg, 2010, 89: 1597-1602.
[29] Kempker RR, Rabin AS, Nikolaishvili K, et al. Additional drug resistance in Mycobacterium tuberculosis isolates from resected cavities among patients with multidrug-resistant or extensively drug-resistant pulmonary tuberculosis. Clin Infect Dis, 2012, 54: e51- e54.
[30] Orenstein EW, Basu S, Shah NS, et al. Treatment outcomes among patients with multidrug-resistant tuberculosis: systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis, 2009, 9: 153-161.
[31] Nakajima Y. The role and landscape of surgical treatment for mycobacteriosis. Kekkaku, 2011, 86: 911-915.
