二甲双胍是治疗II型糖尿病的一线药物，近几年越来越多的研究发现，二甲双胍不仅具有降血糖的作用，还有减肥、抗衰老、抗肿瘤、延长寿命等作用，因此有人将其称为“神药”，尤其抗衰老作用，是最受瞩目的研究方向之一，然而，该药发挥抗衰老作用的背后机制仍不明确。
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2019年8月29日，发表在国际顶尖科学期刊《Cell》上一篇题为“Host-Microbe-Drug-Nutrient ScreenIdentifies Bacterial Effectors of Metformin Therapy”的论文揭示了二甲双胍抗衰老的全新机制——机体内的肠道细菌拥有一种复杂的机制使得它们能够协调营养信号和二甲双胍信号，并相应地调整自己的代谢，细菌代谢物胍丁胺（Agmatine）被证明是二甲双胍对宿主健康产生积极作用所必需的。
在这项研究中，来自英国MRC伦敦医学科学研究所的Filipe Cabreiro及其团队开发了一种创新的四向高通量筛选技术，以更好地了解饮食、药物和肠道细菌如何相互作用，从而影响宿主的生理机能。
研究成果主要包括以下几个方面：
1、二甲双胍对宿主新陈代谢和寿命的影响受细菌信号通路调控
二甲双胍治疗与特定 KEGG 通路密切联系，研究还使用来自 Regulon DB 数据库的大肠杆菌基因转录因子链对这些蛋白质组变化进行了功能分析，以明确二甲双胍处理下这些功能变化的信号调节因子。
共发现 11 种转录因子影响细菌对二甲双胍的反应相关性。其中，关键转录因子有4种，分别为Crp 、Cra、ArgR和NtrC。这些证据表明，二甲双胍对宿主新陈代谢和寿命的影响受细菌信号通路调控。
二甲双胍对宿主代谢和寿命的影响受细菌的PTS-Crp信号通路调节（图片来源：Cell）
2、这种效应可由特定的营养物质增强或抑制，糖类可抑制这种影响
补充葡萄糖——一种已知的细菌cAMP-CRP信号抑制剂，则会抵消二甲双胍对宿主中Pacs-2::GFP激活和延长寿命的效果。同样，使用具有多个（ ptsH ptsI crr）或单个（ crr）PTS蛋白或腺苷酸环化酶( cyaA)也能消除二甲双胍对寿命的影响。
这或许就能解释，为什么在过去多项研究中，尽管二甲双胍在延长多种生物的寿命中都展现了惊人的能力，却独不能延长果蝇的寿命。“事实证明，果蝇的典型实验食物富含糖分。除去糖分后，我们发现二甲双胍对定植了大肠杆菌的果蝇具有积极作用”，本文的作者Helena Cochemé博士提到。
换句话说，糖作为罪魁祸首，不仅吃多了可能会得糖尿病，还可能会抑制二甲双胍的抗衰老作用。
3、“胍丁胺（Agmatine）”是二甲双胍影响宿主代谢水平和寿命的物质基础
进一步的分析表明，人体内的肠道细菌拥有一种复杂的机制（与磷酸转移酶信号通路有关），使得它们能够协调营养信号和二甲双胍信号，并相应地调整自己的代谢。细菌积累的一种名为Agmatine的代谢物被证明是二甲双胍对宿主健康产生积极作用所必需的。
研究显示，经过二甲双胍治疗后的II型糖尿病患者体内的Agmatine产量要远多于未经治疗的II型糖尿病患者，甚至多于健康的肥胖人群和瘦人。即使在考虑了体重指数和年龄的情况下，Agmatine的产生仍然与二甲双胍治疗密切相关。
“胍丁胺（Agmatine）”是二甲双胍影响宿主代谢水平和寿命的物质基础（图片来源：Cell）
4、二甲双胍通过促进脂肪酸氧化调节宿主代谢和寿命
值得注意的是，在Agmatine的合成中，还产生了大量的副产物，如短链脂肪酸乙酸酯和丙酸酯以及 CO2 和 H2S 的发酵产物。
通过整体的研究，研究者们总结出二甲双胍参与脂肪酸的氧化和脂质代谢示意图，图中突显了 Crp 和细菌衍生代谢物在介导二甲双胍和宿主脂质代谢之间的联系以调节寿命方面细菌信号的新作用。
二甲双胍通过促进脂肪酸氧化调节宿主代谢和寿命（图片来源：Cell）
小结
该研究阐明了饮食、微生物群和宿主之间复杂的相互作用网络是如何影响药物疗效的。这些发现有望用于指导膳食指南或开发基因工程菌，以用于增强二甲双胍的有益作用，改善宿主健康和寿命。
Agmatine在调节二甲双胍的作用中起着关键作用。它可以选择性的改变人类肠道微生物结构来改善与Ⅱ型糖尿病相关的微生态失调。未来可能还需要在Agmatine与二甲双胍治疗对Ⅱ型糖尿病患者寿命的影响中开展更大规模的试验。
