在临床抗感染治疗中，一些中重度感染，我们经常会使用到加酶抑制剂的抗生素，例如哌拉西林他唑巴坦、阿莫西林克拉维酸以及头孢哌酮舒巴坦，其中头孢哌酮舒巴坦因为组织浓度高，使用不需要皮试，一直深得临床医护人员的青睐。


虽然头孢哌酮舒巴坦优点多多，但是使用过程中我们还是要警惕其可能发生的不良反应。

案例
 


病情简介

患者，女，55岁。因咳嗽、咳痰伴发热入院。

查体：T38.9°C，P92次/分，R 22次/分，BP142/83mmHg。患者神志清楚，发育正常，营养不良，自主体位。

浅表淋巴结未触及，呼吸运动正常，腹部平坦，腹壁未见静脉曲张，未见腹纹，手术瘢痕愈合良好，腹软，腹肌无紧张，胆囊未触及，墨菲征阳性，余腹部无压痛、反跳痛。肺部听诊，可闻及肺部大量湿性啰音及痰鸣音。

实验室检查：血常规WBC16.18×109/L，中性粒百分比89%；超敏C反应蛋白85mg/L；降钙素原pct1.12ng/ml。肺部ct双肺炎症，建议治疗后复查。



诊疗经过

入院诊断：社区获得性肺炎，患者入院前在外院诊所已使用头孢孟多抗感染五天，效果没有明显好转，故入院后给予加酶抑制剂头孢哌酮舒巴坦抗感染。

入院长期医嘱予注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠3g加生理盐水NS100ml中静脉滴注，每8小时1次。沐舒坦针30mg bid，临时医嘱给予布地奈德雾化液2ml+特布他林雾化液2ml bid雾化吸入。

入院第三天：患者仍有低热，咳嗽咳痰有缓解，肺部听诊较前好转，复查血常规WBC14.28×109/L，中性粒百分比84%；超敏C反应蛋白48mg/L；pct0.85ng/ml。复查凝血功能、肝肾功能均无异常。

入院第七天：患者体温正常，咳嗽咳痰明显好转，肺部听诊少量湿性啰音及少量痰鸣音，复查凝血功能：凝血酶原时间60.26s↑，部分活化凝血酶时间49.57s↑，考虑头孢哌酮舒巴坦引起凝血功能异常，查体患者全身无明显皮肤瘀斑、瘀点、皮下血肿、牙龈出血、鼻出血，结合病史与实验室检查，停用头孢哌酮钠舒巴坦钠。

因患者出现严重凝血障碍，有新鲜冰冻血浆输注指征，于当天输注新鲜冰冻血浆200ml，并给予维生素K10mg肌注。

第八天：查凝血酶原时间16.45s↑，部分活化凝血酶时间36.92s↑，再次输注新鲜冰冻血浆200ml，第九天维生素k 10mg肌注，第十天复查查凝血酶原时间10.8s↑，部分活化凝血酶时间27s↑，凝血功能基本恢复正常。第13天，复查凝血功能恢复。

哪种药物引起凝血功能障碍？


患者入院后给予药物：头孢哌酮舒巴坦、氨溴索针、布地奈德和特布他林。

患者既往体健，入院检查无凝血功能问题，入院后出现凝血功能异常，考虑头孢哌酮舒巴坦所致，停药对症治疗后凝血功能恢复正常，其他三个药物继续使用，患者凝血功能无明显加重，证实为头孢哌酮舒巴坦引起凝血功能障碍。

头孢哌酮舒巴坦引起凝血功能障碍的4大原因


1.头孢哌酮结构中含有N-甲基硫化四氮唑侧链，这个侧链结构与谷氨酸相似，会在肝脏中与维生素K竞争性结合γ-谷氨酸羟肽酶，导致维生素K合成障碍，进而影响依赖维生素K的凝血酶原和凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成减少。而且，N-甲基硫化四氮唑基团在体内代谢的过程中还会消耗维生素K。

2.肠道杆菌对头孢哌酮钠舒巴坦钠极为敏感，当头孢哌酮钠舒巴坦钠经肠道排泄时，肠道菌群受到抑制，直接导致维生素K的生成减少。此外，肠杆菌还能与体内的维生素K作用，使其消耗增加，共同引起维生素K的缺乏。

3.头孢哌酮在与血小板膜受体结合时，会与二磷酸腺苷相互竞争，从而减弱二磷酸腺苷激活血小板的凝聚作用。头孢哌酮钠舒巴坦钠在体内还可以作为免疫介导物或半抗原，破坏血小板，引起血小板数量减少和功能下降，从而影响凝血机制。

4.根据文献报道，患者使用头孢哌酮钠舒巴坦钠发生凝血功能的高危因素可能有：用药剂量过大（＞9g/天）、疗程较长（＞5天）、高龄（＞60岁）、体弱、营养不良、疾病重、肝肾功能不全等。

可引起凝血功能的抗菌药物还有哪些？


除了头孢哌酮钠舒巴坦钠，临床上常用抗生素可引起凝血功能障碍的还有：

  • 头孢拉定、头孢替安、头孢他啶、头孢曲松、头孢呋辛、拉氧头孢等头孢菌素；


  • 阿莫西林钠舒巴坦钠、阿莫西林克拉维酸钾、哌拉西林等青霉素，左氧氟沙星、培氟沙星、依诺沙星等喹诺酮类药物；


  • 阿奇霉素、麦迪霉素、红霉素等大环内酯类药物，氟康唑、伏立康唑等抗真菌药；


  • 利福平、利福喷丁、克林霉素、甲硝唑、复方新诺明、庆大霉素等药物，也有引起凝血功能障碍和出血的报道。


一旦我们需要使用这些抗菌药物，都应注意用药前后监测凝血功能，使用药物前后均应监测凝血功能。

出现药源性凝血功能障碍，如何处理？


一旦用药过程中发现凝血功能障碍，首先需要停相关可疑药物，同时观察患者的有无临床症状有皮肤瘀斑、瘀点、皮下血肿、牙龈出血、鼻出血，甚至合并血尿、黑便等。

其次，停药后，并给予相应的对症处理，一般输注新鲜血浆，同时给予维生素K注射液10mg肌注，肌注维生素K第二天复查凝血功能，如患者严重凝血功能严重异常，维生素K注射液可以一周2次。

在用药过程中，除了注意患者的凝血功能以外，我们还要监测患者的血常规、肝肾功能等，因为头孢哌酮舒巴坦还可以引起其他不良反应，一旦患者出现相关症状，或是血常规和凝血功能出现异常，一定要立即停药，并予以相应的对症处理。
 
参考文献：
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[2]蒋红，陈井霞.头孢哌酮钠舒巴坦钠对凝血功能的影响及处理[J].药学服务与研究, 2016,300-302..
[3]付新霞.头孢哌酮钠舒巴坦钠对凝血功能的影响[J].医药前沿,2017,7(21):190-191.
[4]李艳艳，时磊等.头孢哌酮舒巴坦致凝血功能异常的因素分析.中国合理用药探索，2017（3）.