CAR-T 是一种突破性疗法，相比实体瘤，尤其在血液肿瘤治疗方面取得的举世瞩目成就。如何攻克实体瘤？意大利米兰的科学家们发现，实体瘤表面的“糖衣”可使它们抵御 CAR-T 细胞的攻击。
意大利圣拉斐尔科学研究所 (IRCCS San Raffaele Scientific Institute) 的 Beatrice Greco 及他的同事们正在探索克服它的方法。他们正在设计一种可以打破“糖盾”的分子“鱼雷”，从而为 CAR-T 细胞进入实体肿瘤内部清扫障碍。
CAR-T 疗法就是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。
■ 如果将人体的T淋巴细胞比喻成“普通战士”——发挥免疫功能，抵御和消灭“敌人”如感染、肿瘤、外来异物等。
■ 那么CAR-T细胞就是“超级战士”——通过基因工程技术，在体外将患者T细胞进行改造，装上“定位导航装置”CAR（肿瘤嵌合抗原受体），专门识别体内肿瘤细胞，随后再输回患者体内，发挥高效抗肿瘤作用。
尽管进行了多年的研究，医学科学家们仍无法诱导增压 T 细胞像对抗血液恶性肿瘤一样有效地对抗实体瘤。癌细胞表面的糖基化，即癌细胞在一层厚厚的糖分子中强化自身的过程，导致了使用 CAR-T 治疗各种实体瘤的困难。
注：糖基化是最常见的蛋白质修饰之一，产物以糖蛋白的形式出现。糖蛋白是聚糖与蛋白质的天冬酰胺或丝氨酸、苏氨酸残基共价连接而成。与正常细胞相比，肿瘤细胞往往表现出异常的糖基化，形成一种极其多样的细胞外聚糖外衣。在宏观水平上，肿瘤被糖屏蔽，使其免受攻击。
阻止 CAR-T 细胞疗法在实体瘤中发挥作用的不仅仅是“糖衣”问题，尽管“糖衣”一直是成功治疗的最大障碍。实体瘤的微环境有助于防止 CAR-T 细胞正确浸润肿瘤部位。此外，实体瘤也几乎没有 CAR-T 细胞可以轻易识别锁定的抗原。
全世界的科学家都在为之努力。
动物模型的实验室研究表明，“糖盾”问题的解决方案可能会在不久的将来进入人体临床试验。
肿瘤N-聚糖对 CAR-T 细胞靶向影响的建模。
左图，肿瘤的 N-聚糖修饰 ①通过阻碍免疫突触形成来排斥 CAR-T 细胞，从而调节转录激活和整体效应器功能；②通过促进抑制性配体-受体对结合（例如 PD- 1- PD-L1）。
右图，葡萄糖类似物 2-脱氧-D-葡萄糖 (2DG) 在肿瘤中积聚并抑制 N-聚糖合成，从而可以恢复 CAR-T 细胞效应器功能。
版权：《科学转化医学》（2022 年）。DOI: 10.1126/scitranslmed.abg3072
Greco 及其同事寻找了这些癌细胞在保护自己免受破坏方面的共同点。研究小组发现，“多种肿瘤表达细胞外 N-聚糖，其丰度与 CAR-T 细胞杀伤呈负相关。”
为了解决糖衣问题，该团队使用了一种分子“鱼雷”2DG——2-脱氧-D-葡萄糖——一种可以抑制 N-聚糖合成的糖类似物。研究人员发现，用 2DG 作用小鼠的胰腺肿瘤会破坏肿瘤细胞的 N-聚糖糖外衣，使它们更容易受到 CAR-T 细胞疗法的影响。
CAR-T 细胞与 2DG 联合治疗胰腺癌展现出良好的潜力，这种联合疗法也使使一系列其他实体瘤对 CAR-T 细胞疗法更敏感。包括肺癌、卵巢癌和膀胱癌。
总的来说，这项研究为合理改进实体肿瘤治疗方法提供了新的思路和方向。
参考资料：
[1]CAR T cell immunotherapy for solid tumors? First, you have to break the cancers' sugar shield.Medical Xpress.2022-3-24
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