正常细胞在致瘤因素，例如化学因素（苯并芘、黄曲霉素等）、物理因素（放射线、紫外线等）、病毒因素（EB病毒、HPV病毒等）的作用下会形成肿瘤细胞，肿瘤细胞不断发生基因突变，逃脱免疫系统的监视，从量变到质变，而形成肿瘤。


“知己知彼，百战百胜”，肿瘤细胞会想法设法逃脱免疫系统的追杀，我们先来了解下免疫系统的“战术”。

（右图来源 .sina.com.cn）

首先，免疫系统是如何工作的？

免疫系统三大功能：

免疫防御——阻止和清除入侵者（病原体及其毒素）；
免疫监视——免疫系统具有的识别、杀伤并及时清除体内叛军（突变细胞），防止肿瘤发生的功能；
免疫自稳——维持自身环境稳定，可及时清除体内损伤、衰老、变性的细胞和免疫复合物等异物。

免疫系统中有很多重要的细胞，他们分工合作，确保了免疫系统的正常运转，其中最主要的成员有以下几个：

T细胞：主要绞杀肿瘤细胞；
NK细胞：自然杀伤细胞，非特异性绞杀肿瘤细胞；
巨噬细胞：吞噬细胞碎片，还可以吞噬肿瘤细胞；
DC细胞：发现异常情况，及时通知反馈；
B细胞：为人体制造抗体。

对于肿瘤细胞的清除过程而言，免疫系统的每一个细胞都有固定的工作，各司其职又互相配合，才能精准地完成识别、杀伤并清除体内肿瘤细胞的作用。


为了形成肿瘤，攻占城池，肿瘤的发生发展分为哪几个阶段？

第一阶段：免疫识别清除

通常情况下，由于各项因素的影响人体内会有一定几率出现异常的细胞，也就是肿瘤细胞，但是这些肿瘤细胞数量不多，免疫系统可以顺利的识别并清除他们。这时，免疫系统占据上风，人体并不会患病。


第二阶段：平衡

肿瘤细胞是很狡猾的，他会慢慢进化，想出一系列的办法，慢慢的可能就会有一些细胞能够逃避免疫系统的识别，存活下来。也有一些肿瘤细胞会伪装失败，最终还是被免疫系统看穿了。此时，肿瘤细胞与免疫系统处于一个大体平衡的状态。

第三阶段：免疫逃逸

仅仅是部分逃脱免疫系统的识别并不能满足肿瘤大军的心愿，他们还会继续突变、继续进化，最终完全逃避了免疫系统的识别作用，变得肆无忌惮起来。此时就处于免疫逃逸阶段了，人体的免疫系统几乎无法识别或者杀伤他们了，肿瘤细胞完全占据上风，最终就形成了恶性肿瘤。


肿瘤细胞是怎么逃脱免疫系统的监控，成功逆袭的呢？

计谋1——“苦肉计”


CD47本是存在于很多正常细胞的表面的一种标记物糖蛋白，警醒巨噬细胞不要去“吞吃”它们，(CD47与巨噬细胞表面受体SIRPɑ结合，传递出“别吃我”信号，从而屏蔽巨噬细胞的吞噬功能)，因而保护健康细胞不被免疫系统破坏。

肿瘤细胞可大量自产CD47标记物，与正常细胞相比，肿瘤细胞表面高表达CD47，因此，肿瘤细胞也传递出“别吃我”的信号，从而逃脱了巨噬细胞的吞噬。免疫系统的第一道阵地被肿瘤细胞攻陷。

计谋2——“美人计”


PD-1可表达于激活的T细胞表面，正常细胞可表达PD-L1（PD-1的配体），PD-1与PD-L1结合后可防止免疫系统“杀伐成性”，从而维持免疫系统的稳定（免疫系统的一种正常的自稳机制——防止过度激活的T细胞引起自身免疫病），肿瘤细胞的“伪装术”一流，它自己可高表达PD-L1，与激活T细胞表面的PD-1结合，从而抑制了肿瘤免疫反应。目前，变革肿瘤治疗格局的免疫检查点抑制剂正是阻断了这一信号通路。

那肿瘤细胞这么厉害，我们有如此强大的“军队”，我们就奈他不得了吗？——NO，我们也可以见招拆招。

1、针对第一计——CD47单抗


针对CD47靶点，目前已研发出不少靶向CD47 的单抗/融合蛋白药物，通过阻断CD47/SIRPα信号通路，恢复巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用。斯坦福大学的Ranjana Advani博士等证实，CD47抗体Hu5F9-G4联合利妥昔单抗(rituximab)在淋巴瘤患者中有疗效。该信号通路也被证实与弥漫大B细胞淋巴瘤及外周T细胞淋巴瘤的形成有一定的相关性，可能会成为抗淋巴瘤的新靶点，目前，国内企业开发的针对CD47靶点的药物已进入临床研究阶段。

2、针对第二计——PD-1/PD-L1单抗


目前已研发出不少靶向的PD-1/PD-L1单抗，通过阻断PD-1与肿瘤细胞PD-L1结合，恢复T细胞对肿瘤细胞免疫反应。目前此类药物已经用于临床，在多种实体瘤中取得了显著的疗效。

总结


从这些抗肿瘤的方法可以看出，最关键的还是要让我们的免疫系统先识别出肿瘤细胞，才能调动其他的免疫系统细胞一起来抗击肿瘤。而PD-1/PD-L1抑制剂、CTLA-4抗体和靶向CD47 的单抗/融合蛋白药物就是很好的武器。这些药物进入体内之后，就可以阻止肿瘤细胞的免疫逃逸作用，帮助免疫系统擦亮眼睛，准确识别“坏细胞”，从而重新激活肿瘤患者免疫系统的抗肿瘤反应。而且 ，这种治疗方式完全不同于之前的化疗或者是针对基因突变的靶向治疗，疗效显著，适用的人群也更加广泛。


来源：“VIP说 ”微信公众号整理于网络