7月8日，中国国家药监局药品审评中心官网最新公示，圣因生物申报的1类新药SGB-3908注射液获批临床，拟用于治疗原发性高血压。公开资料显示，这是圣因生物与信达生物共同开发的用于治疗高血压的小核酸药物。这也是该公司布局的首个siRNA疗法研发项目。 

来源：CDE官网

不过，这并不是首个进入临床阶段的国产小核酸降压药。去年9月，上海舶望制药子公司杭州舶临医药自主研发的siRNA新药BW-00163注射液获临床试验默示许可，该产品将用于治疗高血压。

▍什么是小核酸药物

近年来，诺华、葛兰素史克、诺和诺德等众多全球制药巨头纷纷入局小核酸药物赛道，成为全球制药领域的重要竞争领域之一。

小核酸药物是一种新兴的治疗手段，它们与传统的小分子药物和抗体药物相比，具有从源头干预疾病的能力，能够实现“治标治本”的效果。小核酸药物的研发具有靶点筛选快、治疗效率高、药物毒性低、特异性强、研发成功率高等优点 。它们通过干预靶基因表达，实现治疗疾病的目的，主要包括：

· 反义寡核苷酸（ASO）

· 小干扰RNA（siRNA）

· 微小RNA（microRNA或miRNA）

· 适配体（Aptamer）

· CpG寡核苷酸（CpG oligonucleotides） 

ASO的概念首次在1978年被哈佛大学科学家发现，获得诺奖的RNAi技术在1998年在Nature上发表，同年FDA批准了全球首款ASO药物Vitravene上市，用于治疗艾滋病人的眼部CMV病毒感染。自此大量科研力量聚焦于新领域，经历几十年跌宕起伏的发展，小核酸药物存在的天然缺陷也逐渐显现：

· 寡核苷酸在血液中不稳定，半衰期短；

· 主动靶向性差 ；

· 核酸药物自身带有负电荷与细胞膜之间存在排斥作用，导致其细胞内吞和逃逸内涵体能力差。

危机会诱发重大理论的创新。小核酸药物发展历程中划时代的两大技术——化学修饰和递送技术的出现，让行业重回正轨，进入快速发展的新篇章。

今年5月，AOC（寡核苷酸偶联抗体）领域的头部企业 Avidity Biosciences在Clinicaltrials.gov网站上注册了delpacibart etedesiran（del-desiran，研发代号AOC 1001）的III期临床试验，用于治疗强直性肌营养不良1型患者。也就是说，AOC领域或有望在几年后迎来首个上市产品。

AOC，英文全称为Antibody oligonucleotide conjugates，中文全称为寡核苷酸偶联抗体。

从结构上看，AOC延续了其“前辈”ADC的基本构架，主要是将寡核苷酸（siRNA或者ASO等）通过定点偶联或非定点偶联的方式连接在靶向特定抗体或抗体片段上。

AOC 1001结构图（来源：Avidity Biosciences）

AOC药物结合了单克隆抗体与RNA疗法两者的优点，递送技术上的改善有效扩展了寡核苷酸的组织/细胞靶向性，覆盖了许多RNA疗法此前难以触及的领域。

▍小核酸药物治疗领域广泛

目前，全球已获批上市且在售的小核酸药物接近20款，这些药物主要用于罕见病的治疗领域，并且多数是在2015年之后上市的。2016年全球总销售额仅0.1亿美元，到2023年已飙升至43.2亿美元。小核酸药物的市场需求和规模正在持续扩大，预计到2030年全球市场规模将达到199亿美元。

由于不受靶点成药性限制，理论上各种由特定基因过表达引起的疾病均可通过小核酸药物进行治疗。这意味着，小核酸药物不会只局限在罕见病领域。从全球情况看，小核酸药物的适应症分布相当广泛：除罕见遗传病外，还覆盖肿瘤、心血管、消化道和新陈代谢疾病等多个疾病领域。若能成功突破，小核酸药物的市场规模将实现爆发式增长。

目前在抗击传染病和慢性病等领域展示了巨大的发展潜力。例如，用于心血管疾病治疗的siRNA药物Inclisiran，以及针对乙肝功能性治愈的ASO药物Bepirovirsen，都显示出了良好的疗效和潜力 。

在我国，小核酸药物的研发也正处于快速发展阶段，国内药企如圣诺医药、瑞博生物等正在积极布局这一领域，并取得了一定的研发进展 。随着技术的不断进步，小核酸药物有望成为继小分子药物和抗体之后的现代新药的第三次浪潮 。

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